伊马替尼二代-尼洛替尼

作为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼是治疗CML历史上的一个里程碑药物，是靶向治疗成功的典范。但IRIS研究5年随访结果显示：慢性期（CP）患者中15%对伊马替尼耐药，4.2% 对伊马替尼不耐受。对于CP或加速期（AP）CML患者，伊马替尼耐药大多数是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起，仅10%可能是由其他遗传学或分子学事件所致。可见，Bcr-Abl融合基因是CML的确切病因及关键驱动因素。能够更强效、精准抑制Bcr-Abl融合基因将是新一代酪氨酸激酶抑制剂治疗伊马替尼耐药或不能耐受CML患者成功的关键。

尼洛替尼在伊马替尼的基础上有所改进，优化了与ATP结构域的结合，可克服对伊马替尼耐药的基因突变。与伊马替尼相比，尼洛替尼与Abl结构域结合更容易、更紧密，可通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降。尼洛替尼能优先靶向抑制Bcr-Abl融合基因，诱导细胞凋亡。

体外研究显示，尼洛替尼靶向抑制能力是伊马替尼的20~50倍，对导致伊马替尼耐药的33种常见突变中32种（除T315I基因突变）都能有效抑制。而且在一定浓度范围内，尼洛替尼对其他可评估的激酶无显著影响，具有更好的安全性。所以伊马替尼二代-尼洛替尼全球注册临床研究（A2101研究）欧洲血液病学会（EHA）2009年会上公布的数项尼洛替尼治疗CML的研究证实了尼洛替尼的临床获益。

一项随访24个月的Ⅱ期临床研究显示：尼洛替尼400mg，2次/日可迅速使伊马替尼耐药或不耐受的CP或AP患者获得缓解；且缓解持续时间长，各有78%和83%的CP患者维持主要细胞遗传学缓解（MCyR）或完全细胞遗传学缓解（CCyR）达24个月；获得CCyR的AP患者也有70%维持CCyR达24个月。CP及AP患者估算的24个月总生存率（OS）为88%和67%。尼洛替尼迅速、持久的疗效，显著的OS改善，CML患者经过合理治疗可获得长期生存，甚至实现由恶性疾病向慢性病的转变。

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