去势抵抗型前列腺癌对奥拉帕尼的敏感性

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前列腺癌(prostate cancer，PCa)是西方国家男性中发病率第二的肿瘤，我国的发病率和病死率逐年上升。PCa是一种具有明显突变异质性的肿瘤类型，其中雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)是最主要的治疗手段。

虽其初治有效，但大多数患者在2～3年内不可避免的发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，其中位生存期小于20个月。目前对CRPC缺乏有效的治疗手段，因而选择新的基因靶点和治疗方案显得尤为迫切。

奥拉帕尼属于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。目前认为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP)本身参与调控多种DNA修复过程，PARPi抑制了该酶活性，使得DNA修复障碍，引起肿瘤细胞损伤和凋亡。

在TOPARP－A的多中心Ⅱ期临床研究中，50例mCRPC接受奥拉帕尼治疗。奥拉帕尼治疗CRPC的总有效率为32.7%。16例检测到DNA修复缺陷阳性的患者中，有14例对奥拉帕尼反应良好，其中全部7例BRCA2异常患者和5例ATM基因异常患者中的4例对治疗有反应，而33例基因突变阴性患者中只有2例(6%)对奥拉帕尼有效。

基因突变阳性的患者与阴性者对比，其影像学无进展生存期明显延长(9.8个月vs 2.7个月，P=0.000)，总生存期(OS)增加(13.8个月vs 7.5个月，P=0.05)。结果提示奥拉帕尼对含BRCA及ATM等DNA修复缺陷的PC有较好疗效。

这为前列腺癌的精准治疗提供了非常重要的依据，即BRCA1/2等DNA修复基因突变可作为奥拉帕尼治疗mCRPC敏感度的预测标志物。

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