同一种药，数据表明接受布加替尼/布加替尼作为第一种 ALK 抑制剂的脑转移患者有生存获益

标签：  布格替尼

尽管第一代 ALK 抑制剂克唑替尼在晚期ALK阳性 NSCLC 初治患者中显示出优于化疗的优势，但由于获得性耐药突变和/或中枢神经系统 (CNS) 渗透不良，大多数患者会在 1 年内出现疾病进展。

brigatinib被发现对ALK耐药突变具有广泛的临床前活性，一直在 ALTA-1L 中进行研究，在第一次预先计划的中期分析中达到了统计学显着性。根据第二次中期分析，据报道布加替尼保持了持久的 BIRC 评估的 PFS 优于克唑替尼（HR，0.49；P <.0001）。

值得注意的是，在基线时有脑转移的患者中，BIRC 评估的 PFS 的风险比在第二次中期分析中比克唑替尼更倾向于布加替尼，为 0.25（95% CI，0.14-0.46；P < .0001 ）。在第二次分析时，总体生存 (OS) 数据仍处于成熟阶段（HR，0.92；95% CI，0.57-1.47）。

要有资格参加 ALTA-1L，患者需要年满 18 岁，患有 IIIB/IV 期ALK阳性 NSCLC，并且接受过 1 种或更少的局部晚期/转移性疾病的既往全身治疗。患者之前不可能接受过 ALK 抑制剂治疗。值得注意的是，那些无症状的 CNS 转移是被允许的。

研究参与者按 1:1 的比例随机接受布加替尼，每日一次，剂量为 180 毫克，导入期为 7 天，剂量为 90 毫克/天，或克唑替尼，每日两次，剂量为 250 毫克。

根据基线脑转移（是与否）以及他们是否接受过局部晚期/转移性疾病的既往化疗（是与否）对患者进行分层。

研究人员每 8 周进行一次疾病评估，直至第 14 个周期，然后每 12 周进行一次，根据 BICR 评估，克唑替尼组的患者能够在疾病进展时交叉到布加替尼组。

该试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准由 BIRC 评估的 PFS，关键次要终点包括确认的客观缓解率 (ORR)、确认的颅内 ORR、颅内 PFS、OS 和安全性。

边缘结构模型 (MSM) 在 OS 上组成，以调整克唑替尼停药后交叉的可能的时间依赖性混杂效应。具体来说，MSM 检查器在治疗切换时切换，然后使用基线和时间相关协变量的信息重新加权数据。

在最终模型中，年龄、初始诊断阶段、基线 ECOG 表现状态、研究开始时的组织病理学分类、可测量的颅内中枢神经系统疾病（是与否）、种族组（亚洲与非亚洲）、性别、吸烟史和分层随机化代表基线协变量。时间依赖性协变量包括颅内疾病进展、目标病变大小和 ECOG 体能状态。

42% 的布加替尼组患者 (n = 58) 和 12% 的克唑替尼组患者 (n = 16) 在研究结束前仍在接受治疗。47% 的患者 (n = 65) 在疾病进展后从克唑替尼转为接受布加替尼。

在这些患者中，接受布加替尼的中位持续时间为 17.3 个月 (0.1-37.5)。基线时有脑转移的 41 名患者中有 46% (n = 19) 从克唑替尼组交叉到布加替尼组。直到研究结束，这些交叉患者中有 35% (n = 23) 仍在接受布加替尼治疗。

该试验的其他发现表明，每次研究者评估的 PFS 中位数分别为 30.8 个月（95% CI，21.3-40.6）和克唑替尼（crizotinib）9.2 个月（95% CI，7.4-12.7）（HR，0.43；95% CI， 0.31-0.58；P < .0001）。布加替尼和克唑替尼的 3 年研究者评估 PFS 率分别为 45%（95% CI，36%-54%）和 18%（95% CI，11%-26%）；4 年率分别为 36%（95% CI，26%-46%）和 16%（95% CI，9%-23%）。点击咨询一盒规格为90mg*30粒的价格在2700元左右；一盒规格为180mg*30粒的价格在4200元左右。

OS 在最终分析时仍在成熟，事件发生率为 30%，表明两组的生存获益相似（HR，0.81；95% CI，0.53-1.22）。

“针对可能的交叉混杂进行了调整的 MSM OS 敏感性分析表明，如果不允许从克唑替尼到 brigatinib 的治疗交叉，brigatinib 治疗将与改善的 OS 相关，”作者写道。具体而言，OS 风险比为 0.54（95% CI，0.31-0.92；P = .023）。

布加替尼 (n = 40) 与克唑替尼 (n = 41) 在基线脑转移患者中的 OS 获益也报告为 (HR, 0.43; 95% CI, 0.21-0.89; P = .020)，尽管高克唑替尼的交叉率。研究作者表示，这些数据表明“接受布加替尼作为第一种 ALK 抑制剂的脑转移患者有生存获益”。

基线时无脑转移患者（每组 n = 97）的 OS 风险比为 1.16（95% CI，0.69-1.93；P = .603）。