奥希替尼与第一代靶向药的区别在哪里？

恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。近几十年，各国研究者都在致力于开发高效、低毒的癌症治疗药物。研究表明，多种癌症都有表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的现象，如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌等。

EGFR过度表达引起下游信号的异常激活与肿瘤细胞的增殖、转移、分化、凋亡等密切相关，因此EGFR已经成为癌症靶向治疗的重要靶标。近些年上市或发表的 EGFR 小分子抑制剂(EGFR-TKIs)结构类型多样，有很多的小分子均显示了明显的EGFR抑制活性，而且其相应的IC50值大多处于nM级的水平，更有一些小分子表现出了双靶点抑制活性，有望克服一些已上市小分子抑制剂的获得性耐药性的问题。

EGFR基因阳性突变的非小细胞肺癌的一代靶向药物包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代靶向药物有阿法替尼、达克替尼；三代靶向药物则是奥希替尼。

一代或二代EGFR-TKI治疗8~14个月后不可避免地出现耐药，其中50%耐药机制为EGFR20外显子790位苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M）。第三代EGFR-TKI特异性作用于EGFR的T790M及其他常见敏感突变的位点，而对野生型EGFR无明显抑制，因此药物不良反应显著低于一代或二代EGFR-TKI。奥希替尼是首个获批上市的第三代EGFR-TKI。

AURA3研究证实一线EGFR-TKI治疗进展后T790M突变的晚期肺癌患者，2017年的FLAURA研究明确了奥希替尼对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的显著疗效。该研究对比奥希替尼和一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）初治的EGFR突变NSCLC患者，两组PFS分别为18.9个月和10.2个月。奥希替尼组3级及以上不良反应发生率低于一代EG-FR-TKI药物（34%vs45%）。

基于此项研究，最新的2018年NCCN指南将奥希替尼纳入EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗方案。I期临床试验BLOOM研究为三代EGFR-TKI在颅内的活性提供进一步证据，该研究入组的67例EGFR突变NSCLC伴颅内和脑膜转移患者，经三代EGFR-TKI治疗2年疾病控制率达34%。

AURA3研究的亚组分析提示，奥希替尼在脑转移组的PFS较化疗组也有明显改善（8.5个月vs4.2个月）。FLAURA研究显示，奥希替尼和一代EGFR-TKI一线治疗脑转移亚组的PFS分别为15.2个月和9.6个月。因此，三代EGFR-TKI穿透血脑屏障能力也强于一代EGFR-TKI和化疗，三代EGFR-TKI是目前对于EGFR突变脑转移NSCLC患者最佳的药物选择。

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