开疆拓土之路，劳拉替尼入驻“一线”后给ALk肺癌治疗带来哪些改变？

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近期，无论是医药人士还是非小细胞肺癌患者，都被一则新消息所振奋人心。目前FDA已经批准了劳拉替尼（lorlatinib，Lorbrena）的补充新药申请，扩大其适应症范围。FDA批准的试验发现，该药物可用于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

这也意味着ALK阳性非小细胞肺癌治疗格局又将发生大的改变，对于劳拉替尼的药物本身，也经进一步扩张着自己的“领土”，其身份也从“患者底牌”走向了“王牌”之路。那么一路“开疆拓土”，劳拉替尼是如何走向“王位”的呢？

【于强则强】

2020年全球癌症新发病例数近2000万例，死亡病例数近1000万例，全球癌症负担非常重。肺癌新发病例数虽位居第二，但其死亡病例数高达180万仍居榜首。面对人类生存的一大威胁，我们的对抗之策也频有进展。

如今肺癌靶向治疗进展非常迅速，无论是国内或国外，有不少高效的靶向药接连提交上市申请，并且有些药也以光速获批上市。随着新药猛进，肺癌靶向治疗又迎来了新一波的巅峰，而劳拉替尼目前正处“浪尖”。

【问世即是“底牌”】

2018年11月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准劳拉替尼（lorlatinib）——第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼（alectinib）或色瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

作为首个第三代ALK抑制剂，劳拉替尼一出场就吸引来众人目光，很多ALK阳性非小细胞肺癌患者都担心在一代、二代靶向药耐药后无药可用，如今研究表明：劳拉替尼具有强大的颅内治疗活性和高选择双重抑制ALK与ROS1等优点。

NCT01970865研究(Ⅰ期)结果显示,lorlatinib在既往接受2种以上ALK抑制剂(包括第二代ALK抑制剂)治疗ALK阳性NSCLC患者中已显示出卓越的抗肿瘤优越性;其ORR为42%和中位PFS为9.2个月;ROS1阳性NSCLC患者ORR为50%[95%可信区间(confidence interval,CI),21%～79%]和中位PFS为7.0个月(95%CI,1.4～13.9个月),其中60%(3/5)ROS1阳性NSCLC患者获得颅内客观缓解。因此应运而生的劳拉替尼也正解医患之难，成为不少医患手中的最后“底牌”。

【开疆一线】

虽然药物多了对患者绝对是好事儿，有选择总比没选择好，而且竞争多了，新的问题却出现了，谁不想用于一线呢。生产第二代、第三代的药企都争先恐后设计与克唑替尼PK的临床试验，目标都写在脸上，“我就是想进入一线”。

而一线之争中，野心勃勃的劳拉替尼的自然也是不甘居后。因此劳拉替尼一线为目标，从从2017年5月至2019年2月，共计23个国家104个研究中心的296例患者入组，开始了一项名为CROWN的III期临床研究。

该研究首次中期分析结果在2020 ESMO年会上公布，并且研究全文发表于《新英格兰医学杂志》。CROWN研究结果显示，在既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，经过盲态独立中心审查委员会（BICR）的评估，与克唑替尼相比，劳拉替尼显著提高了患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低了72%（HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。

也是基于劳拉替尼在研究中的优异“成绩”，2021年3月3日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了劳拉替尼的补充新药申请（sNDA），将其适应证扩展至间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。

为此间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗再添“悍将”，劳拉替尼也将为更多患者的之路“鞠躬尽瘁”。

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