再生障碍性贫血的病因很难确定，多数患者无法明确病因。部分患者的再障可能与毒素、病毒、自身免疫性疾病、胸腺瘤和妊娠等相关。医源性损害如辐射和细胞毒药物也是原因之一。不论何种原因，如果患者骨髓衰竭已经发生，病因祛除后造血也很难恢复，及时挽救造血仍然是最重要的治疗。

再生障碍性贫血的发生是由于造血损伤过度和造血代偿不足引起。外源因素和内在缺陷都可能引发免疫攻击或直接毒性，从而对造血过程产生损伤。同时，外源因素和内在因素也可以对造血细胞、造血环境及造血因子等造血的不同环节产生影响。

目前认为多种原因引起再障的主要机制是T细胞免疫紊乱、释放细胞因子从而破坏造血细胞。因此，大部分患者使用T细胞毒性药物可有不同程度的治疗反应。当然，再障的免疫紊乱可能还有其他因素有关，如体液免疫异常、造血微环境异常、其他免疫调节细胞功能紊乱等。