奥西替尼的作用及药效作用学的介绍

JiucdmsLv.9
奥西替尼是靶向EGFR激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择性抑制剂,它是一种单苯胺基嘧啶小分子,它的丙烯酰胺基可与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合,从而与特定的EGFR突变形式(L858R,19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。

根据研究显示,奥西替尼可以通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长:
1、阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活;2、诱导EGFR突变细胞降解。
奥西替尼适用于治疗成年患者的局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性的非小细胞肺癌,通常用于吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼或阿法替尼耐药的肺癌患者。
药效动力学方面,在临床前实验模型中,对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞,奥西替尼表现出了明显的抵抗性。
奥西替尼对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L)是野生型(IC50:480~1865nmol/L)的近200倍。同样,奥西替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。
体外相关试验表明,临床相关浓度的奥西替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。 奥西替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性,临床前试验发现奥西替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性。
由此可见,奥西替尼治疗非小细胞肺癌的效果显著,是患者的良好选择。

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