骨髓的造血过程依赖于充足数量和正常功能的干细胞。这些干细胞需要能够不断自我增殖和更新，同时分化成粒细胞、红细胞和巨核细胞，以形成成熟的血细胞。干细胞的缺乏或功能障碍是再生障碍的主要原因。严重再障患者的骨髓培养显示，定向祖细胞减少，提示多能干细胞减少或功能障碍。许多再生障碍性贫血患者通过骨髓移植成功治愈，表明通过植入正常的骨髓干细胞可以纠正骨髓缺陷。干细胞增殖和更新取决于特定的微环境条件。再生障碍性贫血也可能由于骨髓造血微环境缺陷造成。骨髓基质或微环境在血细胞增殖和成熟中起着重要作用。骨髓基质细胞能够产生造血生长因子，如GM-CSF等，这些因子供给祖细胞，但再障时调节造血的因子增加。再障也可能是细胞或体液免疫对造血细胞抑制的结果。近年来，注意力集中于造血细胞的免疫抑制。抗淋巴细胞血清治疗再障获得成功，免疫抑制治疗在同卵双胎移植中也常常需要。已证明抑制性T淋巴细胞可抑制干细胞的生长和分化。再障也可能是由抗干细胞抗体或抗造血前体细胞抗体所致。再生障碍性贫血的发病机理可能涉及多能干细胞、造血微环境和免疫反应之间的复杂关系。任何一种成分缺陷都可能导致再障的发生。